《玛丽苏遇上杰克苏》讲述了十八线女艺人艾玛(祁琪饰)、金牌婚介顾问牛苏苏(李雨奚饰)、天才美少女荔枝(李颖饰)三个秉持着不同的爱情理论、生活态度的女人，因机缘巧合住在了一起，从日常互怼到铁杆闺蜜的故事。更有青梅竹马漫画暖男苏志焕（刘以豪饰）、海龟精英霸道总裁高立森（钟骏胜饰）、花样美男唐唐（黄宏轩饰）、禁欲系男神李克力（刘道玄饰）、玩世不恭花痞男蒋摩杰（娄茗森饰）等包揽腐女们各种口味的全能型男组合携带满分撩妹技能强力加入。三女和五男亲密过招，分分钟都在上演无厘头跨次元的多幕剧。 作为一部主打都市爱情的轻喜剧，本剧以「玛丽苏」、「杰克苏」这样性格夸张、话题性强的人物设定为中心，将几对不同背景都市男女奇葩的特殊经歷与恋爱生活呈献给观眾，并在一系列光怪陆离、轻松搞笑的互动中，解构属于90后的爱情价值观。
婚礼上，新郎被抢走，家里，老公出轨，五星级酒店，爱马仕鳄鱼皮限量包被偷，一连串的意外之后，十八线小明星艾玛第一次主演的院线大电影即将上线，一炮而红就在眼前，坐拥豪宅的她俨然就是人生赢家，金牌红娘牛苏苏
原来，这是艾玛的弟弟苏志焕，因为房东把房子卖掉了来投靠艾玛，却不料艾玛家已经人满为患，恰好遇见唐唐，于是决定和唐唐合租艾玛楼下的房间。艾玛为了力挺牛苏苏，去相亲中心相亲，结果却无意之中发现了牛苏苏的老
突然，网络上面都在疯转一篇寻找初恋的文章，那是整个上海炙手可热的飞牛网CEO，从美国名校毕业的大润发集团小开高立森，在寻找他的初恋，这初恋正是艾玛。高立森高富帅，是满足女生所有幻想的完美情人。这篇文章
高立森和艾玛和好，然而却受到了艾玛妈妈的强烈反对，百般刁难，苏志焕也显然对这个姐夫不满意，高立森想尽一切办法讨艾玛妈妈的欢心，钱包受损，身心俱疲。荔枝看了苏志焕的漫画，脑洞大开，把苏志焕和唐唐想成了C
艾玛在片场跳崖受伤送到医院，艾玛妈妈看到大家都很关心艾玛，而且高立森表现也很不错，所以艾玛妈妈暂时同意高立森和艾玛交往。而因为受伤，荔枝才知道，苏志焕根本不是艾玛的亲生弟弟，由此引发了荔枝的好奇，化身
荔枝和李教授私底下时常联络，李教授非常喜欢荔枝，并决定就荔枝在研究的星座在统计学领域的运用这个课题帮助她建一个模型，荔枝于是在片场到处调查星座搜集数据，并私会李教授，却被唐唐撞见，以为荔枝被大叔骗，强